Las mutaciones que causan enfermedades no afectan necesariamente a todas las células del organismo y es fácil que pasen desapercibidas incluso cuando se buscan con las más modernas técnicas de secuenciación genómica. Un estudio realizado en el Hospital Infantil de Boston utiliza una técnica de “secuenciación profunda”, capaz de identificar ese tipo de mutaciones sutiles, que afectan sólo a un porcentaje bajo de células en pacientes con trastornos cerebrales.
El nuevo enfoque, descrito en el número del 21 de agosto de “The New England Journal of Medicine”, abre nuevas posibilidades para la búsqueda de las causas genéticas de trastornos psiquiátricos y neurológicas que hasta ahora son un misterio, y podría ser útil también para patologías como el autismo, la discapacidad intelectual o la epilepsia, que no tienen una causa hereditaria pero ocurren como resultado de mutaciones espontáneas, aseguran los investigadores.
“Hay dos tipos de mutaciones somáticas que pasan desapercibidas,” explica Christopher Walsh, director de Genética y Genómica en el Hospital Infantil de Boston. “Se trata de mutaciones que se limitan a tejidos específicos: Si hacemos un análisis de sangre, pero la mutación está sólo en el cerebro, no la encontraremos. Otras mutaciones somáticas pueden estar en todos los tejidos, pero se producen sólo en una fracción de la células, lo que se denomina un patrón en mosaico. Estas últimas podrían ser detectables a través de un análisis de sangre, pero tampoco es fácil lograrlo”.
Por eso Walsh y su equipo utilizaron una técnica llamada “secuenciación dirigida de alta cobertura” para buscar mutaciones en 158 pacientes con malformaciones cerebrales que provocan síntomas como convulsiones, discapacidad intelectual y trastornos del habla y del lenguaje. La causa genética que está detrás es desconocida.
En lugar de analizar todo el genoma o el exoma (las regiones de los genes que se traducen en proteínas), los investigadores se centraron en un grupo de genes “sospechosos”. Sin embargo, la forma de analizar esos pocos genes bajo sospecha fue diferente a lo habitual. Típicamente las técnicas de secuenciación rompen el ADN en pequeños fragmentos, cada uno de los cuales se lee varias veces, generalmente 30, para encontrar la mutación causante de la enfermedad. Pero 30 lecturas no son suficientes para capturar de forma fiable las mutaciones que sólo se producen en el 15 a 20% de las células, sobre todo porque que esas mutaciones pueden afectar únicamente a una de las dos copias del mismo gen.
Por eso el equipo de Walsh amplió el número de lecturas de cada gen candidato de las 30 tradicionales a 200 o más. Gracias a esta “lectura en profundidad” pudieron encontrar mutaciones en 27 de los 158 pacientes (el 17 por ciento). De estas, ocho mutaciones (30%) se produjeron en sólo una proporción de las células de la sangre (mutaciones en mosaico). Cinco de esas ocho no fueron detectadas por la secuenciación genómica tradicional de Sanger, llamada así en honor a Frederick Sanger, que desarrolló la técnica en 1975. Otra de esas ocho mutaciones también se habían sometido a la secuenciación del exoma, sin que fuera detectada.
“Nuestros hallazgos sugieren que los trastornos neuropsiquiátricos graves pueden ser el resultado de mutaciones detectables en tan sólo el 10 por ciento de las células sanguíneas de los pacientes”, advierte Walsh. “Al limitarnos a los genes seleccionados, pero de forma más profunda, podemos proporcionar más respuestas a las familias y comprender mejor estos trastornos.”
Walsh, que atiende a pacientes con malformaciones cerebrales, piensa que su trabajo puede ayudar a explicar posiblemente también otros trastornos del cerebro, como el autismo, discapacidad intelectual o epilepsia, que no tienen una causa hereditaria, pero ocurren como resultado de mutaciones “de novo”, que se producen de forma espontánea, y a veces, como en estos casos, después de la concepción.
“Habitualmente consideramos que nuestros genes son los mismos en todas las células de nuestro cuerpo y que las mutaciones causantes de la enfermedad o bien se heredan de uno o ambos padres o se producen en el esperma o el óvulo antes de la concepción”, explican. “Pero nuestro estudio implica un cambio de paradigma, proporcionando pruebas de que una proporción significativa de las mutaciones que causan trastornos cerebrales se producen después de la concepción y no son detectables por las pruebas de rutina. Encontrar la mutación termina con la odisea de diagnóstico y nos permite ofrecer consejo genético más preciso a la familia, señala Walsh.
“El abanico trastornos causados por mutaciones somáticas es inmenso”, resalta Timothy Yu, coautor del estudio e investigador en la División de Genética y Genómica en el hospital infantil de Boston. “El reto sigue siendo el desarrollo de tecnologías para estudiar estas mutaciones de forma diferente”.
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